Scream VI, Hayalet Maskeli cinayetlerinden kurtulduktan sonra Woodsboro kasabasını geride bırakıp New York'ta yeni bir hayata başkayan dört kişinin hayatına odaklanıyor. Son Hayalet Maskeli cinayetlerinin ardından, hayatta kalan dört kişi, artık hayatlarında yeni bir sayfa açmak ister ve bu amaçla Woodsboro kasabasından ayrılır. New York'ta kendilierine yeni bir düzen kuran dört kişi, her ne kadar kasabayı arkalarında bırakmış olsalar da maskeli katilden kurtulmayı başarabilecekler midir?